橄榄脑桥小脑萎缩发病机制

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橄榄脑桥小脑萎缩发病机制

关于橄榄脑桥小脑萎缩的病因和发病机制，曾有过多种推测和假设。有认为与病毒感染有关;有提出与代谢缺陷有关;或与基因缺陷有关;与HLA有关等。近年的分子遗传学研究，已对OPCA从基因水平作出了几种分型。常见为SCAl、SCA2，还有SCA7等，其病因和发病机制分述如下：

1.SCAl SCAl基因近5/端的外显子中含有一段不稳定的、高度多态的三核苷酸CAG重复序列，编码一段延长的多聚谷氨酰胺。已有实验表明，野生型和突变型的SCAl基因都能被准确转录，突变型基因在细胞中尤能高度表达，故可排除基因转录、翻译受阻而致病的可能性。SCAl基因编码的蛋白称ataxin-1，估计分子量有87kD，功能未明。目前多认为ataxin-1正是通过这段多聚谷氨酰胺链选择性地与受累神经元中的某些分子相互作用，使神经元易损性增高，从而萎缩、死亡，这就是现常被提及的"功能获得"(gain of function)机制。另一种假说认为神经细胞死亡与异常的细胞凋亡有关。多聚谷氨酰胺链介导的细胞核异常蛋白聚集或包涵小体形成引致细胞死亡。也有报道指SCAl基因产物参与G6PDH(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)的低聚化和激活过程，或与GAPDH(3-磷酸甘油醛脱氢酶)结合，导致异常能量代谢，如ATP减少，糖酵解增加等，但均未能提出完善的机制。有人发现在小鼠小脑皮质功能趋于成熟的时候及在脊髓发育的某阶段有一过性的SCAl基因的显著表达。小鼠与人的SCAl基因结构相似，二者的ataxin-1蛋白有高度同源性，而小鼠的SCAl基因中没有(CAG)n重复序列，间接提示了正常的SCAl基因产物在小脑及脊髓发育的特定阶段起一定作用。SCAl的CAG重复序列，正常人重复6～36次，SCAl患者重复39～83次，迟发型患者至少重复43次，少年型患者重复59～83次。

检测人体各种组织细胞的(CAG)n发现，在体细胞中，如淋巴细胞、骨骼肌细胞、脑细胞，其CAG重复数是相同的，而在精子细胞中有(CAG)n的明显扩增。这可能为阐明父系遗传与遗传早现的关系提供分子基础。有研究指出，扩增的SCAl等位基因在有丝分裂和减数分裂时极不稳定。有丝分裂的不稳定性可导致体细胞的嵌合现象(mosaicism)，正常细胞系与异常细胞系的比例不同，决定临床表现的轻重不同。而减数分裂的不稳定性估计与遗传早现现象有关。

在异常的SCAl等位基因上扩增的CAG重复序列是一段连续的重复序列带，而在≥98%的正常 SCAl等位基因上，有1～3个CAT三核苷酸单位将CAG重复序列间断成两条带，使每段所含CAG重复数≤18。提示了由于SCAl等位基因上的 CAG重复序列中缺失了CAT单位，导致(CAG)n不被中断而产生过度扩增。由此推测(CAG)n扩增的机制可能有：SCAl基因上该外显子中起间断作用的CAT单位发生三联体密码子缺失;或者 CAT单位发生碱基突变(CAT→CAG)。

2.SCA2 基因产物是ataxin-2。分子量约为140kD，在很多组织都有表达，在中枢神经系统尤其是小脑广泛表达。发病也是由于三核苷酸(CAG)n重复突变所致，正常等位基因CAG重复数目为15～31，患者为34～220。

3.SCA7 基因产物是ataxin-7，CAG重复序列位于基因第一个外显子中。正常等位基因含有4～35个CAG重复，异常等位基因含37～200个CAG重复。发病也是由于CAG重复突变导致编码蛋白中的多聚谷氨酰胺链延长，使突变蛋白的活性下降，发生毒性的获得。SCA7的遗传早现现象比其他类型更明显，CAG重复扩展的等位基因也存在明显的体细胞镶嵌现象。免疫组化研究在SCA7病人脑内检测到神经核内包涵体，后者不仅在神经元严重丢失的部位出现，脑内其他部位甚至未有病变的大脑皮层也可见到，多数人认为这种核内包涵体不是致病的原因，可能为机体的防御作用所致。

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