脂肪肝与脂质过氧化
脂肪肝是肝脏对各种代谢异常改变产生应激反应引起的肝脏脂肪浸润。脂类在肝内蓄积超过肝湿重的5%或在组织学上50%以上的肝实质脂肪化时,均可称为脂肪肝。酒精中毒、肥胖、糖尿病和高脂血症是脂肪肝的常见原因;另外,小肠分流术后、短期内体重骤减、完全胃肠外营养、接触工业毒物、铜中毒、胰岛素抵抗及营养不良等引起的代谢异常也不少见。脂肪肝的发病机理至今尚未完全明确,主要与脂肪代谢障碍有关。目前研究认为氧应激和脂质过氧化是各种原因引起的脂肪肝形成的共同机制。
持久大量的ROS产生经脂质过氧化这一生化和结构破坏性反应的打击,形成LPO ,导致脂肪肝发生炎症、坏死和纤维化。人和动物模型均表明脂质过氧化的程度与脂肪肝的严重程度密切相关,脂质过氧化的增强可产生更多的反应性和细胞毒性介质并诱导肝脏发生炎症和纤维化,可能与NF-KB的激活及免疫机制有关。MacDonald等在脂肪肝患者肝活检中发现脂质过氧化好发于富含脂质的肝细胞或邻近的细胞内,尤以3区带为甚,可能与缺氧有关。关于脂质过氧化的详细的促成机制尚未完全明确,除原先存在的氧应激增加的有关因素继续作用外,其他因素也可增加脂质过氧化对肝脏进行二次打击,如LPS、铁、许多伴有ROS代谢物的药物、缺血再灌注、TNF-α增多、CYP2E1表达增高并伴有PPAR-α表达增多、胰岛素抵抗持续存在、活化的炎症细胞和血管内皮细胞参与释放ROS等。Grattagliano等研究发现饥饿状态能耗竭抗氧化剂,从而增强脂质过氧化。LPO不仅使内源性ROS增加、毒性增强,且可抑制抗氧化削弱细胞防御机制,脂质过氧化可直接损害细胞膜并致细胞死亡。丙二醛(MDA)和壬烯(HNE)是两个强毒力的脂质过氧化终产物,常常是作为判断脂质过氧化的指标。它们可促进Cuppfer 细胞与肝细胞释放细胞因子,并共同进一步介导肝细胞死亡、Mallory小体形成、肝星状细胞活化和肝纤维化形成。HNE具有使中性粒细胞趋化和浸润的作用;MDA亦可激活NF-κB,NF-kB通过调节多种前炎症细胞因子如TNF-a、IL-8、ICAM-1和E-selectin等引起炎症反应;它们与蛋白形成加合物后还可防碍甘油三酯的运转。但是,LPO形成并不是初始反应,是在氧应激耗竭肝细胞抗氧化防御系统后方可形成。
