女性DMD的发病机制

女性DMD的发病机制

DMD是X连锁隐性遗传病,患者绝大多数为男性,传统观点认为杂合子的女性为携带者而不发病,但国内外均有女性患病的报道,其发病率很低。女性DMD发病原因可能为:

(1)最常见的是X染色体/常染色体平衡易位,如t (X; 4) (p21; q35)等,断裂点多数位于Xp21的抗肌萎缩蛋白基因内含子上,如内含子1、7、16、 51、63等。限制性内切酶多型性和Southern分析表明,易位的片段多数来源于父亲。

(2) X染色体异常,如Turner综合征。患病女性核型可为45, X (多数为父系性染色体丢失)或为45, X/46, XX/47, XXX的嵌合体[8, 9]。还有一些核型异常的女性DMD患者,如46, XY,这些女性DMD患者只遗传了母亲致病的等位基因,没有遗传父亲正常的等位基因。

(3)偏斜的X染色体失活模式(skewed X-inactivation pattern):大多数正常女性及DMD女性携带者的X染色体失活方式是随机的,而部分女性携带者的X染色体失活为非随机性的,其带有正常基因的父源X染色体失活,而带有异常基因的母源X染色体有活性。当母源或父源X染色体失活率达80%以上时称为偏斜的 X染色体失活模式, DMD携带者的临床症状与父源X 染色体失活的百分比有一定关系。Yoshioka等[11]研究显示,所有的(4位) DMD有症状携带者均存在偏斜的X染色体失活模式,而所有的(5位)无症状携带者的X染色体均为随机失活。其研究中包括两对DMD 携带者母女,其中一对有症状的母女均为偏斜的X染色体失活模式,而另一对表型正常的母女为随机的X 染色体失活模式。最近Lesca等报道了一个母、子、女同患DMD家系,女性患者29岁发病,表现为进行性近端肌无力,并有血清CK升高;其兄为典型的DMD表现,其母症状更加明显,而其妹妹无异常表现。研究显示这4位家庭成员均有3~7号外显子的重复突变,进一步研究显示偏斜的X染色体失活与临床表现相关。

(4)单亲二倍体: Quan等[13]在1997年报道了1例有典型DMD表现的6岁女孩,其核型正常。定量Southern斑点杂交及PCR显示患儿为抗肌萎缩蛋白基因50号外显子缺失的纯合子,又通过微卫星标记证实患儿的两条X染色体均为母源性。单亲二倍体成为女性携带者发病的又一可能机制。DMD患者中 1/3为新发突变, 2/3源自遗传,本研究家系中两个子女均发病,新发突变的可能性较小,推测患儿致病基因来自母亲。而该家系无家族史,故其母亲可能为新发突变。对于本例女性DMD发病的遗传学基础,染色体核型分析正常可以基本排除染色体易位和染色体数量异常;对于是否由于倾斜的X染色体失活或者单亲二倍体所致,尚需进一步追踪。